DNA husselen geeft nieuwe inzichten in hoe ons DNA werkt

Onderzoekers van het Nederlands Kanker Instituut, het onderzoeksinstituut van het Antoni van Leeuwenhoek, en Oncode Institute, hebben nu een methode ontwikkeld waarmee ze dat letterlijk kunnen doen. Met deze techniek knippen, draaien en verplaatsen ze stukken DNA, soms over grote afstanden. Zo kunnen ze op een speelse maar uiterst precieze manier de opstelling van ons DNA volledig door elkaar gooien en kijken wat er dan gebeurt.

Deze methode verschilt van technieken zoals CRISPR. Waar CRISPR meestal kleine, gerichte veranderingen maakt, kan met deze nieuwe aanpak juist grote stukken DNA op allerlei manieren worden verplaatst. Daardoor kunnen onderzoekers voor het eerst systematisch ontdekken hoe de plek van DNA de werking van genen bepaalt.

Gen op de juiste plek

Met deze aanpak voerden ze twee grote onderzoeken uit. In het eerste onderzoek, gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Science, verhuisden de onderzoekers een gen duizenden keren naar andere plekken in de buurt. Het verrassende resultaat: het gen functioneert het best op zijn oorspronkelijke plek.

Normaal gesproken worden genen geregeld door speciale stukjes DNA die je kunt zien als ‘schakelaars’: ze bepalen of een gen aan of uit staat en hoeveel activiteit het heeft. Zelfs als het gen dichter bij deze schakelaar werd geplaatst, werkte het niet altijd beter. Soms werd het juist minder actief of viel het helemaal stil. “We dachten dat een gen beter zou werken als het dichter bij zijn aan-knop ligt, maar dat klopt niet. De omgeving van het gen blijkt minstens zo belangrijk,” zegt promovendus Mathias Eder.

Vast aan de rand

In het tweede onderzoek, gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift Nature Structural & Molecular Biology, richtten de onderzoekers zich op grote stukken DNA die altijd aan de rand van de celkern zitten (ook wel LADs genoemd). Met hun husseltechniek braken ze deze gebieden in stukken, draaiden ze om of verhuisden ze naar nieuwe plekken. Wat bleek: LADs zitten niet met één enkel lijmpunt vast, maar met een hele reeks ‘knoopjes’. Sommige knoopjes houden stevig vast, andere laten makkelijker los.

Deze ontdekkingen laten zien dat de volgorde van (elementen in het) DNA niet willekeurig is, maar onderdeel is van een verfijnd systeem van posities en verbindingen. Begrijpen hoe dat systeem werkt, helpt onderzoekers om beter te snappen hoe genen worden aan- of uitgezet en waarom die processen soms ontsporen bij ziektes zoals kanker.

De nieuwe scrambled DNA-methode is daarbij een krachtige tool. Niet alleen voor dit onderzoek, maar ook voor talloze andere vragen over de architectuur van ons DNA. Zoals postdoc-onderzoeker Lise Dauban het samenvat: “We hebben pas een glimp opgevangen van de spelregels. Nu we het DNA zelf kunnen herschikken, kunnen we ze eindelijk gaan ontdekken.”

Dit onderzoek is financieel mede mogelijk gemaakt door de AVL Foundation, en KWF Kankerbestrijding