Een verborgen zwakke plek in resistente tumoren

Onderzoekers van de teams van Jos Jonkers en Thijn Brummelkamp ontdekten dat PARP-remmers meer doen dan alleen DNA beschadigen. Ze verstoren ook de manier waarop DNA in de cel is verpakt. Normaal zit DNA strak opgerold rond eiwitten, zoals draad om een klos. Deze eiwitten heten histonen. PARP-remmers zorgen ervoor dat het DNA loskomt van de histonen. DNA en histonen liggen daardoor los en worden kwetsbaar. Tumorcellen moeten de losse histonen snel opvangen, veilig bewaren en weer terugplaatsen om te overleven.

Het onderzoeksteam ontdekte dat kankercellen hiervoor een soort ‘aanvoerketen’ gebruiken. “We waren op zoek naar vroege veranderingen in de cel na behandeling met PARP-remmers en stuitten zo op deze verborgen kwetsbaarheid,” zegt onderzoeker Sarah Moser.

Het proces verloopt in drie stappen: eerst haalt een hulp-eiwit de histonen los van het DNA. Daarna vangt een eiwit genaamd NASP de histonen op, beschermt ze en bewaart ze. Tot slot plaatst een ander eiwit, PARP1, samen met andere hulp-eiwitten de histonen terug op het DNA.

Afhankelijk

“Kankercellen zijn sterk afhankelijk van deze eiwitketen om de verhoogde vraag naar histonen bij snelle DNA-vermenigvuldiging en door chemotherapie veroorzaakte DNA-schade bij te houden,” zegt onderzoeker Abdel Mazouzi. Zonder NASP werkt dit systeem niet goed. De histonen hopen zich op de verkeerde plek op, het DNA raakt steeds verder beschadigd en de kankercel sterft. Dit geldt ook voor cellen die eerder al resistent waren. Moser: “Plotseling moeten kankercellen heel hard werken om die histonen op te vangen en weer te gebruiken om te kunnen overleven.”

De onderzoekers zagen dit effect zowel in cellen als in muizen. Het onderzoek is nog in een vroege fase, maar het laat zien dat dit een nieuwe manier kan zijn om PARP-remmers beter te laten werken bij tumoren die niet meer reageren.

Het onderzoek van het Antoni van Leeuwenhoek wordt mede mogelijk gemaakt door KWF Kankerbestrijding en de AVL Foundation.