Hyperactief kanker-eiwit blijkt onverwacht toch in te dammen

Dertig procent van alle gevallen van kanker ontstaat door een fout in het KRAS-gen, waardoor de celdeling ontspoort. Kanker die veroorzaakt wordt door deze mutatie is slecht te behandelen, een voorbeeld is alvleesklierkanker. Onderzoekers van het Antoni van Leeuwenhoek stuitten nu, onder leiding van Rene Bernards, onverwacht op een aanknopingspunt om kanker met deze mutatie in de toekomst mogelijk te kunnen behandelen met een doelgericht medicijn.

Publicatie over dit onderzoek in Nature Medicine van 28 mei 2018

----

Route afsluiten

Een snelweg afsluiten nadat een voortvluchtige auto voorbij is, heeft geen zin. En zo is het ook met medicijnen die kanker binnen de cel aanpakken. Als je een signaleringsroute in de cel wilt blokkeren moet je dat stroomafwaarts doen, ‘voorbij’ het foute eiwit dat een kettingreactie aan problemen in gang zet. Een blokkade opwerpen ‘boven’ het foute eiwit heeft geen zin. Dit is althans de gangbare opvatting.

Ontspoorde celdeling
Een volkomen onverwachte ontdekking van Rene Bernards, postdoc Sara Mainardi en andere collega’s van het Antoni van Leeuwenhoek zet deze vuistregel op losse schroeven. En biedt misschien tegelijkertijd een aanknopingspunt voor een behandeling tegen een aantal notoir slecht te genezen kankersoorten zoals alvleesklierkanker, niet-kleincellige longkanker en vormen van darmkanker.

Deze kankersoorten worden vaak veroorzaakt door een mutatie in het KRAS-gen, dat een belangrijke rol speelt in de controle over de celdeling. Dertig procent van alle tumoren wordt veroorzaakt door deze mutatie. Bij alvleesklierkanker is het KRAS-gen bijna in alle gevallen gemuteerd. 

Door die KRAS-mutatie wordt in de cel het eiwit RAS hyperactief, waardoor de cel ‘valse’ signalen krijgt om te gaan delen. Ontspoorde celdeling is het gevolg.   

In het verleden is dan ook getest of blokkeren van de route ‘voorbij’ het foute RAS-eiwit effectief is. Helaas was dit niet het geval, zoals de onderzoeksgroep van Bernards in 2014 aantoonde. Dit komt door zogenoemde feedback loops die de route weer activeren als je hem hebt platgelegd.

Proef mislukt? Of toch niet?
Toen Bernards recent een proef in een kweekbakje deed met blokkade van een eiwit ‘boven’ RAS, leek er aanvankelijk dan ook niets opmerkelijks aan de hand: het effect was nul, zoals iedereen al had verwacht.  Maar toen hij dezelfde proef deed in muizen met niet-kleincellige longkanker, zag hij iets onverwachts: de blokkade werkte toch.

Proef mislukt dus. Of toch niet? De oorzaak van het verschil tussen cel en muis bleek even simpel als verrassend. De cellen in het lab lagen in kweekbakjes met een serum waarin flink veel groeifactoren zitten. Die groeifactoren zijn nodig om kankercellen buiten het lichaam goed te laten delen.

Maar het leven in een kweekbakje is kunstmatig. Een volwassen muis heeft maar heel weinig groeifactoren in zijn bloed. Bernards: ‘Zonder die overkill aan groeifactoren had het medicijn wel degelijk effect.’ Meteen maar de proef op de som genomen in het lab, door minder serum in het kweekbakje te doen. En ja, toen werkte het medicijn wel, ook in cellen. ‘Het adagium “in vitro we trust” gaat dus zeker niet automatisch op’, aldus Bernards.

RAS-eiwit opereert niet onafhankelijk
Maar fundamenteler: hoe komt het dat het blokkeren van de route ‘boven’ het foute eiwit RAS toch werkt? ‘In grote lijnen komt het erop neer dat het foutieve RAS-eiwit toch niet helemaal onafhankelijk opereert’, zegt Bernards. Het eiwit wordt wel degelijk beïnvloed door “boven”.  Stroomopwaarts ingrijpen heeft hier dus wel degelijk zin.

Klinische studie
Bernards en zijn vaste klinische samenwerkingspartner internist-oncoloog Jan Schellens gaan nu een klinische studie voorbereiden onder patiënten met alvleesklierkanker. Die trial zal op zijn vroegst over anderhalf jaar starten, want er is geld voor nodig, en samenwerking met het farmaceutische bedrijf dat het medicijn in kwestie maakt. Dit zal een vroeg-klinische proof-of-concept studie zijn, waarin wordt onderzocht of het concept inderdaad werkt in patiënten met alvleesklierkanker en of de bijwerkingen niet te groot zijn. Als de studie een goed resultaat oplevert is er nog geen therapie. Daarvoor zal nog meer klinisch onderzoek nodig zijn.

Bernards deed voor dit project onderzoek naar longkanker. In hetzelfde nummer van Nature Medicine laat een Duitse collega zien dat het effect ook optreedt bij alvleesklierkanker. ‘Dat maakt het resultaat nog krachtiger’, aldus Bernards.

-------

Publicatie:
'SHP2 is required for growth of KRAS-mutant non-small-cell lung cancer in vivo’,  Sara Mainardi, Antonio Mulero-Sánchez, Anirudh Prahallad, Giovanni Germano, Astrid Bosma, Paul Krimpenfort, Cor Lieftink, Jeffrey D. Steinberg, Niels de Wit, Samuel Gonçalves-Ribeiro, Ernest Nadal, Alberto Bardelli, Alberto Villanueva, and Rene Bernards.
Nature Medicine 28 mei 2018

Dit onderzoek is financieel o.m. ondersteund door het Center for Cancer Genomics, KWF, EMBO en  de Europese Commissie.