Osimertinib is een bijzonder longkankermedicijn. De tabletten werken heel specifiek tegen kankercellen met een zogenaamde EGFR-mutatie. Zo’n 8 procent van de longkankerpatiënten heeft deze mutatie, groten deels jonge patiënten die niet of nauwelijks hebben gerookt. ‘Patiënten met uitgezaaide EGFR-positieve longkanker zijn heel gevoelig voor osimertinib’, zegt longarts dr. Joop de Langen. ‘Ik zie het regelmatig in mijn praktijk: zodra we de doelgerichte therapie met osimertinib starten, slinken de tumoren enorm en knappen patiënten in een paar weken op.’ Geweldig, maar er is helaas een maar. De Langen: ‘Na gemiddeld 19 maanden gaan de tumoren weer groeien. Soms al na een paar maanden, soms pas najaren - maar uiteindelijk komt de kanker altijd terug. De kankercellen hebben dan een ontsnappingsroute gevonden, meestal via nieuwe DNA-mutaties. De kanker is resistent geworden.’ Tot overmaat van ramp gaat het daarna vaak heel snel. ‘De tumoren groeien in rap tempo en patiënten gaan hard achteruit. Zó hard dat ongeveer 30 procent van de patiënten niet meer toekomt aan een volgende behandeling, omdat hun conditie daar al te slecht voor is. Dan belanden we in een achterhoedegevecht, waarin het meestal niet meer lukt om de weg naar boven te vinden.’
Tumor onder controle krijgen
Deze moeilijkheid bracht longarts De Langen op een idee. ‘Wat nu als we al vóórdat de tumoren zo hard gaan groeien kunnen vaststellen dat osimertinib niet meer werkt? Dan zouden we al eerder, als de patiënt nog fit genoeg is, een volgende behandeling kunnen starten’, zegt hij. Want die behandelingen zijn er zeker. ‘De tumor kan uit zo’n acht verschillende ontsnappingsroutes kiezen, en voor de meeste van die routes bestaan goede doelgerichte medicijnen, veelal in tabletvorm. Je bereikt er geen genezing mee, maar je kunt de tumor wel weer onder controle krijgen, met behoud van kwaliteit van leven voor de patiënt. Het zou daarom geweldig zijn als álle patiënten die resistent worden voor osimertinib hiervan kunnen profiteren.’
Analyseren van tumor-DNA
De Langen zag mogelijkheden in bloedonderzoek voor het sneller opsporen van resistentie. Hiervoor zocht hij contact met longpatholoog dr. Kim Monkhorst (coördinator Moleculaire Diagnostiek), met wie hij ook in de patiëntenzorg en voor ander wetenschappelijk onderzoek nauw samenwerkt. ‘Voor dit onderzoek wordt bij de patiënt een buisje bloed afgenomen. We verwijderen de bloedcellen uit de vloeistof waarin ze rondzwemmen, het plasma’, licht Monkhorst toe. ‘Uit het plasma halen we het vrije DNA dat daar in heel kleine hoeveelheden rondzwerft, ook bij gezonde mensen. Bij longkankerpatiënten is een klein deel van dat vrije DNA afkomstig van de tumorcellen - soms zo weinig dat we het niet eens kunnen vinden. Je vindt tumor-DNA vooral in het bloed als tumorcellen, bijvoorbeeld door therapie, doodgaan.’
Hoe onderscheid je dat tumor-DNA dan van het ‘gewone’ DNA? Monkhorst: ‘Je kunt het herkennen aan de oorspronkelijke EGFR-mutatie. We kijken vervolgens in het gevonden tumor-DNA of er nieuwe mutaties bij zijn gekomen die toegang geven tot een van de ontsnappingsroutes, oftewel: of er resistentie is ontstaan.’ Die andere mutaties kunnen zowel in het EGFR-gen zitten als ergens anders in het DNA.
Resistentie vinden
Om te ontdekken of het inderdaad mogelijk is om resistentie eerder vast te stellen met bloedonderzoek, startte het Antoni van Leeuwenhoek de TATIN-studie. De Langen: ‘We maken standaard elke twee tot drie maanden een CT-scan van patiënten die osimertinib gebruiken, om te kijken of de tumoren stabiel blijven. In de TATIN-studie nemen we op dat moment ook een buisje bloed af voor DNA-analyse. De patiënt moet sowieso al bloed laten afnemen voor reguliere controles tijdens de behandeling, dus het vormt nauwelijks een extra belasting. De afdeling Moleculaire Diagnostiek gaat vervolgens, in samenwerking met het Algemeen Klinisch Laboratorium, op zoek naar aanwijzingen voor resistentie.’ De TATIN-studie heeft inmiddels alle 80 benodigde patiënten geïncludeerd. Zij zijn afkomstig uit allerlei verschillende ziekenhuizen, die de buisjes bloed naar het Antoni van Leeuwenhoek sturen voor het geavanceerde DNA-onderzoek. ‘Het is nu wachten op de definitieve studie-uitkomsten, zegt De Langen. ‘Een aanzienlijk deel van de patiënten heeft nog goede tumorcontrole met osimertinib en de onderzoeksvraag kunnen we pas beantwoorden als we weten of bij iedereen resistentie eerder kon worden opgespoord door bloedonderzoek dan door het zien van tumorgroei op de CT-scan.’
en
English
