Tumor infiltrerende lymfocyten (TIL) therapie bij uitgezaaid melanoom

Inleiding

In deze brochure geven we u de belangrijkste informatie over de behandeling met tumor infiltrerende lymfocyten (TIL therapie). Deze brochure is bedoeld als ondersteuning naast de informatie die u reeds hebt ontvangen van uw arts of verpleegkundig specialist. Heeft u nog vragen over uw behandeling of ervaart u bijwerkingen, neem dan contact op met uw zorgverlener.

Hoe werkt TIL therapie?

Bij TIL therapie worden lichaamseigen afweercellen, zogenaamde lymfocyten, gebruikt om het melanoom te herkennen en op te ruimen. Deze afweercellen bevinden zich in de tumor maar zijn onder die omstandigheden niet krachtig genoeg om de tumor te remmen of op te ruimen. Bij TIL therapie wordt een uitzaaiing van het melanoom, met hierin de lymfocyten, door middel van een operatie uit het lichaam verwijderd. Vervolgens worden uit dit weefsel de TIL geïsoleerd, dit gebeurt in een gespecialiseerd laboratorium. De TIL groeien in het laboratorium uit tot miljarden cellen, een proces dat enkele weken duurt. Nadien worden de TIL teruggegeven aan de patiënt zodat de cellen het melanoom kunnen aanvallen en opruimen. Verdere informatie over de verschillende fasen van TIL therapie wordt hieronder beschreven.

Wat zijn de resultaten van TIL therapie bij melanoom?

Een recente studie toonde aan dat bij bijna de helft van de patiënten met uitgezaaid melanoom die TIL therapie kregen de uitzaaiingen kleiner werden. Bij 20% van de patiënten verdwenen de uitzaaiingen volledig. Dit gold ook voor patiënten die al een andere behandeling hadden ondergaan voorafgaand aan deelname aan de studie. Bij een deel van de patiënten had TIL therapie echter minder of geen effect.

Wat zijn de verschillende fasen van TIL therapie?

TIL therapie is een gepersonaliseerde behandeling die bestaat uit verschillende fasen, te weten de screeningsperiode, operatie en TIL productie, voorbereiding voor opname, ziekenhuisopname voor de TIL therapie en controles. De verschillende fasen worden hieronder toegelicht. Het globale behandeltraject is schematisch weergegeven in figuur 1.

Figuur 1. Schematische overzicht van de verschillende fasen van TIL therapie

1. Screeningsperiode

In de screeningsperiode volgt een poliklinisch afspraak bij de internist-oncoloog en worden onderzoeken verricht om te evalueren of TIL therapie veilig gegeven kan worden. Dit betreft o.a. een MRI-scan van het hoofd, CT-scan van borst en buik, uitgebreid bloedonderzoek, longfunctieonderzoek, ECG (hartfilmpje), echo van het hart, een inspanningsonderzoek van het hart en onderzoek naar (doorgemaakte) infectieziekten (waaronder HIV). Op indicatie zullen eventueel extra onderzoeken worden verricht. Ook volgt een poliklinische afspraak bij de chirurg om de opties voor een operatie voor de TIL behandeling te bespreken. Deze periode duurt circa 2-3 weken en kan als intensief worden ervaren door de vele ziekenhuisbezoeken en de onzekerheid over de uitslagen van de onderzoeken. De uitkomst van de screeningsonderzoeken zal telefonisch of tijdens een poliklinische afspraak met u besproken worden.

2. Operatie en TIL productie

In deze fase zal een uitzaaiing operatief worden verwijderd. Hiervoor wordt u (kortdurend) opgenomen in het ziekenhuis. In het laboratorium zal dit weefsel worden gebruikt voor de productie van miljarden TIL. Om voldoende TIL te kunnen produceren is een uitzaaiing van ten minste 2-3 cm nodig. Vanzelfsprekend wordt gestreefd naar een zo klein mogelijke operatie om effecten op uw gezondheid te beperken. De chirurg zal de details van de operatie met u bespreken. De productie van TIL is bij 95% van de patiënten succesvol en zelden is een tweede operatie nodig om meer weefsel te verkrijgen. Er is echter een kleine kans dat productie van TIL niet succesvol is, in dat geval is TIL therapie helaas niet mogelijk en zal uw arts eventuele alternatieve behandelingen met u bespreken. Wanneer de cellen in het laboratorium worden opgekweekt verblijft u in uw eigen woonomgeving en zal er in principe geen behandeling plaatsvinden. De periode tussen de operatie en de TIL therapie is circa 3-6 weken.

3. Voorbereiding voor opname

Circa 1 week voor start van de chemotherapie volgt een poliklinische afspraak bij de internist-oncoloog en/of verpleegkundig specialist en komt u kort (maximaal enkele uren) naar de verpleegafdeling om kweken af te nemen van neus, keel en perineum/anus om te inventariseren of u drager bent van specifieke bacteriën of gisten/schimmels (PDD inventarisatie kweken). Ook zal in deze periode een CT-scan worden gemaakt als uitgangsmeting voor start van de behandeling.

4. Ziekenhuisopname voor TIL therapie

Opnamedag

Op de dag van opname meldt u zich op de afgesproken tijd (8:00 uur) bij het secretariaat op de 4de etage. U komt op de 4de etage door vanuit de centrale hal de lift te nemen tegenover de afdeling Radiologie op de begane grond. Eenmaal op de 4e verdieping aangekomen staan met borden de ‘B-vleugel’ aangegeven. U kunt zich melden bij de secretaresse en een verpleegkundige komt u dan ophalen. U wordt dan naar uw éénpersoonskamer gebracht waar alle noodzakelijke kweken (PDD vervolg kweken en corona-test) worden afgenomen. Op deze dag gaan we nog niet beginnen met de behandeling, maar zijn we met name in afwachting van de corona-test. Indien deze goed is, wordt in de middag een centraal infuus geplaatst.

Plaatsing centraal infuus

Het centraal infuus zal geplaatst worden in een groot bloedvat (ader), meestal onder het sleutelbeen of in de hals. Dit doet de radioloog of anesthesioloog met behulp van een echoapparaat. Ondanks de toepassing van lokale verdoving kan plaatsing van het centraal infuus soms gevoelig of pijnlijk zijn, dit wisselt per persoon. Nadien zal nog een longfoto gemaakt worden om te kijken of het infuus op de juiste plek zit en of er geen andere weefsels beschadigd zijn tijdens het plaatsen (bijvoorbeeld de long), omdat de structuren in dat gebied erg dicht bij elkaar liggen. Daarna gaat u terug naar de verpleegafdeling en wordt de volgende dag gestart met de chemotherapie. Het centrale infuus wordt ook gebruikt voor bloedafnames tijdens de opname en het toedienen van vocht en medicatie. Voor ontslag naar de eigen woonomgeving zal het infuus worden verwijderd.

Aanvullende praktische zaken over uw ziekenhuisopname kunt u vinden in de brochure ‘Informatie over uw opname’, te verkrijgen bij het Centrum Patiënteninformatie in de Centrale hal op de begane grond.

TIL therapie

Bij de behandeling met TIL worden de in het laboratorium opgekweekte TIL aan u terug gegeven via het centraal infuus.

Voorbereidende chemotherapie

Omdat uw lichaam al veel witte bloedcellen bevat, moet er wat ‘ruimte’ worden gemaakt om de TIL na toediening te laten overleven. Hiervoor wordt chemotherapie gegeven gedurende 7 dagen (2 dagen cyclofosfamide en vervolgens 5 dagen fludarabine). Deze chemotherapie is niet gericht tegen het melanoom, maar is alleen bedoeld om uw eigen - niet goed tegen de melanoomcellen werkende - afweer kortdurend te verminderen. De chemotherapie gaat gepaard met het toedienen van ruime hoeveelheden vocht om blaas en nieren goed te beschermen. Om te zorgen dat u dit toegediende vocht ook weer voldoende uit plast, wordt u driemaal per dag gewogen en zullen wij bijhouden hoeveel u plast. Indien u vocht vasthoudt kunnen de enkels wat dikker worden of kan er enige kortademigheid ontstaan. In dat geval zult u medicatie krijgen om dit vocht uit te plassen. Ook worden gecontroleerd of de nieren en/of blaas niet geïrriteerd zijn geraakt door de chemotherapie.

TIL en IL-2 toediening

De dag na de chemotherapie worden de TIL aan u teruggegeven via het centraal infuus. Dit is een eenmalige behandeling. De cellen zitten in een infuuszakje en zullen in ongeveer 20-30 minuten worden toegediend. De toediening geeft over het algemeen geen klachten.

Om de TIL actief te houden en te laten groeien krijgt u ongeveer 4 uur na de toediening van de TIL de eerste interleukine-2 (IL-2) toegediend. IL-2 wordt in principe iedere 8 uur gegeven, mits dit bijwerkingen acceptabel zijn. Als u niet voldoende herstelt van de bijwerkingen van IL-2, kan een dosis IL-2 ook worden overgeslagen. Het wel of niet toedienen van een volgende dosis IL-2 wordt altijd overlegd met de internist-oncoloog. We stoppen met de toedieningen als u te veel bijwerkingen heeft of als u onvoldoende herstelt van de bijwerkingen. Gemiddeld krijgen patiënten circa 4 toedieningen van IL-2 (het maximum aantal toedieningen is 5). Er zijn tot nu toe geen aanwijzingen dat het eerder stoppen van de IL-2 behandeling gevolgen heeft voor de werking van de TIL.

Herstel

Na de laatste toediending van IL-2 volgt een periode van herstel. Om het herstel van de witte bloedcellen (afweercellen) te bespoedigen wordt dagelijks een groeifactor (filgastrim) toegediend via een onderhuidse injectie, totdat uw witte bloedcellen voldoende zijn hersteld. Deze behandeling kan een enkele keer enige pijnklachten in de botten geven. Daarnaast krijgt u ook enkele antibiotica toegediend omdat bij een tijdelijk verstoord afweersysteem bacteriën, virussen en schimmels makkelijker een infectie kunnen veroorzaken. Een deel van deze antibiotica zult u ook na ontslag nog langere tijd moeten gebruiken. Soms is het in deze fase nodig om ook de rode bloedcellen en bloedplaatjes door een transfusie van bloedproducten op niveau te houden. Om het herstel goed te kunnen onderzoeken zal in deze periode vaak bloedonderzoek worden verricht.

Gedurende de hele periode van de start chemotherapie tot en met het herstel van de bloedcellen bent u in het ziekenhuis opgenomen. Dit is gemiddeld een periode van circa 2.5-3 weken. Ten tijde van ontslag zijn patiënten vaak nog niet geheel hersteld, zo is vermoeidheid een veel voorkomende klacht waarvan u in uw eigen woonomgeving verder zult herstellen.

5. Controles

Zes weken na toediening van de TIL komt u weer naar het AVL. Uw lichamelijke conditie wordt dan onderzocht en er wordt bloed afgenomen. Tevens zal een CT-scan (en als het nodig is een MRI-scan) worden gemaakt om het effect van de TIL therapie te beoordelen. Afhankelijk van de effecten van de behandeling zal het vervolg traject met u worden besproken. In het algemeen komen patiënten in het eerste jaar elke drie maanden naar het AVL voor scans en bloedonderzoek. Het jaar daarna elke 4 maanden, gevolgd door elke 6 maanden gedurende de volgende 2 jaar. Uiteindelijk, na 5 jaar, vragen we u één keer per jaar terug te komen. Indien de ziekte toeneemt of terugkeert zal uw behandelend arts de mogelijkheden voor een vervolgbehandeling met u bespreken.

Wat zijn de bijwerkingen van TIL therapie?

De verschillende behandelingen die onderdeel zijn van TIL therapie brengen ook risico’s en bijwerkingen met zich mee. Over het algemeen zijn de bijwerkingen die ontstaan van voorbijgaande aard en herstellen patiënten vrij snel (binnen enkele weken) na de behandeling. De bijwerkingen worden hieronder per behandelonderdeel toegelicht.

Operatie voor verkrijgen van TIL

Een operatie heeft altijd een risico. De hoogte van dit risico hangt af van de soort ingreep. Het betreft voornamelijk de kans op bloedingen op de plaats van de operatie, plaatselijke irritatie, pijn en/of infectie. De risico’s voor uw specifieke situatie zullen met u besproken worden door de chirurg.

Voorbereidende chemotherapie

In totaal wordt u 7 dagen met chemotherapie behandeld. Cyclofosfamide (dag 1 en 2) kan zorgen voor misselijkheid, braken, diarree, blaasontstekingen en geeft in alle gevallen haaruitval. Het veroorzaakt vermindering van de afweer met daardoor meer kans op infecties en koorts. De fludarabine (dag 3 t/m 7) kan eveneens misselijkheid veroorzaken (in mindere mate dan de cyclofosfamide) en de afweer verminderen. Wij proberen zo veel mogelijk deze bijwerkingen (zoals misselijkheid en blaasontsteking) te voorkomen door medicatie vooraf te geven. Mocht dit niet voldoende zijn, dan krijgt u aanvullende medicatie om de klachten te verminderen. Het haarverlies is tijdelijk en start meestal aan het einde van de periode van de chemotherapie. Om de kans op infecties te verkleinen, zult u voor de start van de chemotherapie en tijdens en na de opname medicijnen krijgen om de kans op infecties te verminderen. Omdat uw afweer in de periode na de chemotherapie nog erg verstoord is, kunt u makkelijker een infectie oplopen. Vanwege uw verminderde afweer kan een infectie snel en ernstig verlopen en kan mogelijk fataal zijn. Dit laatste gebeurt echter zeer zelden. Om de kans hierop zo klein mogelijk te maken zal een deel van de antibiotica enkele maanden worden doorgezet. Mocht u zich thuis niet goed voelen en bijvoorbeeld koorts krijgen, neem dan altijd onmiddellijk contact op met uw behandelend arts. Er is een zeer kleine kans op aanhoudende klachten, zoals vermoeidheid, en te lage bloedcellen.

Toediening van TIL

De TIL worden per infuus toegediend. Het is niet te verwachten dat u door de TIL toediening veel bijwerkingen zult krijgen. Mogelijk kan de toediening gepaard gaan met een temperatuurstijging, milde kortademigheid of een rillerig gevoel. Het is op een later moment mogelijk dat uw pigmentcellen in de huid ook door de TIL worden aangevallen waardoor huiduitslag kan ontstaan. Hierdoor kunt u op termijn ook ontkleuring van delen van uw huid (en/of haren) krijgen. Omdat deze pigmentcellen ook in uw ogen en binnenoor zitten, kan de TIL behandeling een oogontsteking of vermindering van het gehoor veroorzaken. Deze zeldzame bijwerkingen zijn met oog- of oordruppels goed te behandelen. De kans dat dit leidt tot blijvende schade is erg klein.

Toediening van IL-2

Als onderdeel van de TIL therapie zult u hoge dosis IL-2 toegediend krijgen. IL-2 wordt onder normale omstandigheden in kleine hoeveelheden in uw eigen lichaam geproduceerd en daar merkt u niets van. Om de activiteit en groei van TIL na toediening te bevorderen wordt echter hoge dosis IL-2 toegediend, dit gaat vrijwel altijd gepaard met bijwerkingen. De meest voorkomende bijwerkingen van hoge dosis IL-2 zijn koorts, (hevige) rillingen, algehele malaise, verminderde eetlust, misselijkheid, diarree, rode huid, lage bloeddruk, snelle pols, minder plassen en u kunt mogelijk kortademig of verward worden. Al deze bijwerkingen verdwijnen in de meeste gevallen weer snel na het stoppen van de behandeling. Ook geven wij medicijnen om deze bijwerkingen tegen te gaan of te onderdrukken en wordt via het centraal infuus vocht toegediend om de bloeddruk op peil te houden. De verpleegkundigen zullen vaak uw bloeddruk, pols, temperatuur en zuurstofgehalte in uw bloed meten en nauwkeurig bijhouden wat u drinkt en hoeveel u plast. Af en toe reageert de bloeddruk onvoldoende op de toediening van extra vocht en is het nodig om daarvoor speciale medicijnen te geven. Datzelfde geldt ook indien u te weinig plast ondanks extra vochttoediening of als u meer zuurstof nodig heeft dan wij op de afdeling kunnen toedienen. Sporadisch zal een patiënt kortdurend moeten worden beademd. In deze gevallen is opname op de afdeling Intensive Care noodzakelijk. Wij zullen er echter alles aan doen om deze gevolgen van de behandeling te voorkomen. Hoeveel en welke bijwerkingen u krijgt, is vooraf niet te zeggen. Wij zullen u gedurende de gehele behandeling zeer nauwlettend controleren en bij twijfel de volgende dosis IL-2 overslaan.

Wat wordt er van u verwacht?

In het nazorg traject wordt er van u verwacht dat u nog regelmatig naar het ziekenhuis komt voor controle-afspraken met de medisch specialist of verpleegkundig specialist. Of voor controles ter voorkoming van complicaties.

Om de behandeling zo goed en veilig mogelijk te laten verlopen, is het van belang dat u:

• deelneemt aan alle screeningsonderzoeken voorafgaand aan de behandeling;
• tijdens elk bezoek en telefonisch contact aangeeft hoe u zich voelt en ons vertelt wanneer u klachten heeft;
• indien van toepassing een doeltreffend anticonceptiemiddel gebruikt. Indien u toch zwanger blijkt te zijn, dient u dit direct aan uw behandelend arts te vertellen, ook indien uw partner zwanger raakt;
• uw behandelend arts informeert over het gebruik van andere medicijnen. Ook als dat homeopathische middelen, natuurgeneesmiddelen, vitaminen en/of geneesmiddelen van de drogist zijn;
• contact opneemt met het AVL als u plotseling gezondheidsklachten krijgt.

Met welke zorgverleners krijg ik te maken tijdens TIL therapie?

Het behandelteam bestaat o.a. uit internist-oncologen en verpleegkundig specialisten met het aandachtsgebied celtherapie, gespecialiseerde verpleegkundigen van verpleegafdeling 4B, zaalartsen, verzorgenden en voedingsassistenten. De operatie wordt uitgevoerd door de chirurg en voorafgaand aan de operatie zal de anesthesioloog beoordelen of een operatie veilig kan worden verricht. Daarnaast is de fysiotherapeut, verpleegkundig specialist psychiatrie, diëtist en de intensive care arts soms betrokken bij de behandeling en/of het herstel.

Wetenschappelijk onderzoek

Om meer te leren over TIL therapie en de behandeling in de toekomst verder te kunnen verbeteren zullen wij u vragen mee te doen aan wetenschappelijk onderzoek. Dit is niet verplicht. Hierover leest u meer in de bijlage. Uw behandeld arts zal u hier ook nader over informeren.

Waar vind ik meer informatie over TIL therapie?

• https://www.avl.nl/alles-over-kanker/overzicht-van-alle-behandelingen/til-therapie/
• TIL-therapie bij kanker (https://www.kanker.nl/soorten-behandelingen/immunotherapie/hoe-werkt-immunotherapie/til-therapie-bij-kanker)

Bijlage

• Patiënten informatie: Studie naar moleculaire en immunologische veranderingen voor, tijdens en na behandeling van patiënten met stadium III- en IV-melanoom (N03LAM)
• Patiënten informatie: Informatie en Toestemmingformulier voor het delen van gegevens over uw TIL-behandeling