DOREMY banner
123

DOREMY

Wat is de DOREMY studie?

De internationale DOREMY studie (NCT02106312) is gestart in 2010 voor patiënten met myxoid liposarcoom (MLS). Dit is kanker van de weke delen in armen of benen. Met deze studie werd wereldwijd onderzocht of minder bestraling voorafgaand aan een operatie effectief is in het bestrijden van de ziekte en zorgt voor minder bijwerkingen.

De patienten werden preoperatief bestraald tot een dosis van 18 x 2 Gy in plaats van de gebruikelijk 25 x 2 Gy.Aan het onderzoek hebben 100 patiënten deelgenomen. De studie werd gesloten in augustus 2019.

Wat waren de resultaten van de DOREMY studie?

Van de eerste 79 patiënten die behandeld zijn voor een bij diagnose niet uitgezaaide MLS was de mediane follow up inmiddels ruim 2 jaar. De lokale controle na 2 jaar was 100%. Microscopisch toonden 91% van alle patiënten een uitgebreide pathologische respons op deze dosisverlaging. De wondgenezing na de operatie verliep bij slechts 17% van de patiënten problematisch, terwijl een kans van 35% verwacht had kunnen worden (historisch) indien er voor 25 x 2 Gy gekozen zou zijn (zie ook de SR-2 trial van O’Sullivan).

De uitgebreide resultaten van deze studie werden op 12 november 2020 in het toonaangevende JAMA Oncology  gepubliceerd. Tijdens het jaarlijkse internationale sarcomen congres (CTOS) werden de resultaten op vrijdag 20 november 2020 besproken door Jules Lansu, promovendus op deze trial.

Wat zijn de ontwikkelingen tot nu toe?

Resultaten van verschillende studies over de jaren heen

Onderverdeling

De resultaten van de verschillende studies zijn onderverdeeld in 3 belangrijke fases in de geschiedenis:

Fase 1: 1990-2002: arm en been sparende behandeling
Fase 2: 2002 -2010: radiotherapie gevoelige MLS (myxoid liposarcomen)
Fase 3: 2010-2020: Resultaten DOREMY studie en hoe nu verder

Fase 1: 1990-2002 - Arm en been sparende behandeling

In de periode van 1996 tot 2002 werden de volgende belangrijke resultaten behaald:

in 1996 publiceerde de sarcomen werkgroep van het Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, (New York) onder leiding van Peter Pisters en Murray Brennan, de resultaten van een prospectief gerandomiseerde fase III studie. Hierbij werden behandelresultaten van 86 patiënten die enkel geopereerd waren vergelijken met patiënten die zowel geopereerd werden als ook brachytherapy (inwendige bestraling) ontvingen.

Gemiddeld werden de patiënten ruim 6 jaar gevolgd. De groep die alleen geopereerd was had een lokale controle van 69%. Dit betekent dat bij 69% van de patiënten de sarcomen niet waren teruggekomen in het betreffende been of de arm. Bij de patiënten met de gecombineerde behandeling (operatie en inwendige bestraling) was dit 82%.

Het effect bij patiënten met hooggradige sarcomen was nog beter. De verbetering in de lokale controle vertaalde zich niet in een overlevingswinst; de patiënten bleven dus gemiddeld niet langer in leven.

(J Clin Oncol 1996;14:859-868)

In 1998 presenteerden James Yang en Steven Rosenberg uit het National Cancer Institute, Bethesda  de resultaten van een prospectief gerandomiseerde fase III studie. Ook hierbij werd bij patienten met sarcomen (zowel laag- als hooggradige tumoren) een verbetering van de lokale controle (het wegblijven van de terugkeer van een sarcoom in het afgedane lichaamsdeel) gezien bij de behandeling van uitwendige bestraling en operatie in vergelijking met alleen een operatie. Patienten werden gemiddeld 9,6 jaar gevolgd.

(J Clin Oncol. 1998;16:197-203)

In 2002 werden vanuit het Princess Margaret Hospital in Toronto door Brian O’Sullivan de resultaten gepubliceerd van de belangrijke SR-2 studie, waarin de tot dan toe standaard postoperatieve radiotherapie (bestraling na de operatie) bij 94 patiënten vergeleken werd met bestraling voorafgaande aan de operatie bij 88 patiënten.

De onderstaande resultaten werder gezien. Gemiddeld werden de patienten 3,3 jaar gevolgd.

(ns = niet significant)

(Lancet. 2002;359:2235-41)

Vervolgstudies laten zien dat de wondcomplicaties geen invloed hebben op lange termijn functionaliteit; integendeel, de groep die postoperatief bestraald was had significant meer fibrose, oedeem en gewrichtsverstijving. (o.a. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;60:286-94. en Radiother Oncol. 2005;75:48-53.). Ook werden meer pathologische femur fracturen gezien in de groep met postoperatieve radiotherapie

(Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009;75:1119-24.)

Fase 2: 2002 -2010 - Radiotherapie gevoelige MLS

Nu het sinds 2002 duidelijk is dat patiënten met een sarcoom beter bestraald kunnen worden voorafgaande aan een operatie dan na de operatie wordt in deze periode met name aandacht besteed aan het individuele gedrag van sarcoom subtypes. 

Graham Pitson en Brian O’Sullivan (Princess Margaret Hospital, Toronto) zijn de eersten in 2004 die observeren, dat juist het MLS bovengemiddeld radiosensitief is. Zonder uitzondering krimpen alle MLS volumes t.g.v. preoperatieve bestraling

(Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;60:522-6.)

In 2007 beschrijft Engstrom als eerste dat deze volumerespons bij MLS gepaard gaat met hyalinisatie en vetuitrijping

(Acta Oncol. 2007;46:838-45.)

In 2008 bevestigt Ronald de Vreeze uit onze eigen sarcoom tumor werkgroep deze pathologische fenomenen. Hij veronderstelt een arteriolaire schade als verklaring voor de pathologische respons

(Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008;72:1480-7)

In 2009 stelt Peter Chung het verband van de radiotherapiegevoeligheid van MLS aan een extreem hoge lokale controle van 97,7% op 5 jaar in een groep van 88 MLS patiënten.

(Cancer. 2009;115:3254-61.)

Fase 3: 2010-2020 - Resultaten DOREMY studie en hoe nu verder

In de eerdere publicaties (Pitson, Engtrom, de Vreeze en Chung) werd het volume van de MLS tumor bij start van de behandeling vergeleken met het residuele volume vlak voor de operatie, enkele weken na afloop van de bestraling.

Anja Betgen vanuit het AVL is de eerste die deze volumeafname al tijdens de bestraling waarnam in 2013. Ze keek hierbij naar de wekelijkse conebeam CT scan. Deze scan is bedoeld om te zorgen dat de patient precies goed ligt voor de bestraling. Het volume van de sarcoom is echter op deze scan (CBCT) ook waarneembaar. Anja maakt duidelijk dat een evidente afname in het volume al zichtbaar is vanaf ongeveer het begin van de derde week van de RT serie, terwijl er dus op dat moment nog slechts ~20 Gy totaal dosis is bereikt.

(J Radiat Oncol. 2013;2:55-62)

Op basis van een IKNL ondersteund onderzoek vanuit de Nederlandse Kanker Registratie, onderzochten Rick Haas en Jules Lansu in 2020 dat in toenemende mate MLS patiënten in aanmerking komen voor preoperatieve bestraling,

(Sarcoma. 2020:2437850.)

DOREMY

De internationale DOREMY studie (NCT02106312) start in 2010. Bij deze studie werden wereldwijd MLS patiënten preoperatief bestraald met een dosis van 18 x 2 Gy in plaats van de gebruikelijk 25 x 2 Gy.

De studie werd gesloten in augustus 2019 met de registratie van de 100e deelnemer. De uitgebreide resultaten van deze studie werden op 12 november 2020 in het toonaangevende JAMA Oncology  gepubliceerd.

Hoe nu verder?

Sinds midden 2021 kunnen alle sarcoom centra, overal ter wereld, meedoen aan de zogenaamde DOREMY-Registry (NCT04699292)

In deze database worden de resultaten van verschillende behandelopties bij myxoid liposarcomen prospectief geregistreerd;

  • chirurgie alleen;
  • chirurgie in combinatie met verschillende preoperatieve radiotherapie dosis schema's (25 Gy, 36 Gy, 50 Gy);
  • chirurgie in combinatie met postoperatieve bestraling (60-66 Gy);
  • radiotherapie ter klachtenverlichting van uitzaaiingen.

Het doel van deze database is uiteindelijk de resultaten van de DOREMY studie in een nog veel grotere groep te bevestigen.

Status 2021

Sinds midden 2021 kunnen alle sarcoom centra, overal ter wereld, meedoen aan de zogenaamde DOREMY-Registry (NCT04699292)

In deze database worden de resultaten van verschillende behandelopties bij myxoid liposarcomen prospectief geregistreerd:

  • chirurgie alleen;
  • chirurgie in combinatie met verschillende preoperatieve radiotherapie dosis schema's (25 Gy, 36 Gy, 50 Gy);
  • chirurgie in combinatie met postoperatieve bestraling (60-66 Gy);
  • radiotherapie ter klachtenverlichting van uitzaaiingen.

Het doel van deze database is uiteindelijk de resultaten van de DOREMY studie in een nog veel grotere groep te bevestigen.