‘Uitgeputte’ immuuncellen in tumor zijn juist dynamisch en actief

Deze 'disfunctionele' cellen hebben de capaciteit om zich te vermenigvuldigen, en hun aanwezigheid in de tumor gaat samen met een betere herkenning van de tumor door het immuunsysteem. En die herkenning is een absolute voorwaarde voor een goede respons op immuuntherapie.

Toekomstig onderzoek zal erop gericht zijn uit te vinden hoe het aantal actieve cellen in de tumor van patiënten verhoogd kan worden door middel van therapie.

Onderzoekers Anne van der Leun (lab van Ton Schumacher in het Antoni van Leeuwenhoek en Oncode) en Hanjie Li, Ido Yofe en Yaniv Lubling (Weizmann Instituut) en collega's brachten samen cel voor cel de gen-activiteit in kaart van het immuun-infiltraat in het tumorweefsel van 25 melanoompatiënten.  Met deze methode van single cell RNA-sequencing konden ze bijna 47.000 immuuncellen karakteriseren en rubriceren, waaronder bijna 30.000 T-cellen.   

T-cellen in de tumor

Bij immuuntherapie tegen kanker spelen T-cellen een hoofdrol, vooral de killer-T-cellen die vanuit het bloed de tumor-omgeving binnendringen. Hun taken zijn tweeledig: eerst de tumorcellen herkennen en die vervolgens vernietigen. Door de verdedigingsmechanismen van tumorcellen verliezen ze de laatste kwaliteit echter snel.

Checkpointremmers

De belangrijkste vorm van immuuntherapie, de zogenoemde checkpointremmers waar in 2018 de Nobelprijs voor Geneeskunde naartoe ging, is erop gericht deze T-cellen weer in staat te stellen de tumorcellen te vernietigen. De grote vraag is nu waarom sommige patiënten heel goed op immuuntherapie reageren maar vele andere niet.

Onderzoekers zoeken daarom naar de moleculaire mechanismen die ten grondslag liggen aan een succesvolle respons op immuuntherapie. Daarmee hopen ze dat artsen in de toekomst beter kunnen voorspellen welke patiënten baat zullen hebben bij immuuntherapie en dat er verbeterde vormen van immuuntherapie worden ontwikkeld.

Kijken naar activiteit van de genen

Anne van der Leun: 'Wereldwijd zijn we al een aantal jaar bezig T-cellen in kaart te brengen maar pas de laatste jaren kijken we naar het samenspel van diverse cellen in de hele micro-omgeving van de tumor. Door een techniek die de laatste jaren ontwikkeld is, single cell sequencing, Kunnen we dit nu doen op het niveau van individuele cellen. We kijken daarbij niet, zoals vaak bij tumorcellen gebeurt, naar de DNA-blauwdruk zelf maar naar de activiteit van genen, dus of genen aan of uit staan.'

Niet 'dressed to kill' maar wel actief

Van der Leun en collega's zagen in het tumorweefsel van de 25 melanoompatiënten een grote en actieve populatie 'disfunctionele' T-cellen die inderdaad niet 'dressed to kill' waren. Maar in tegenstelling tot wat eerder werd aangenomen, waren deze cellen zeker niet volledig uitgeput; op andere terreinen bruisten deze cellen van activiteit.  'Hoe meer disfunctionaliteit we zagen, hoe beter de tumor herkend werd', zegt van der Leun. Bovendien bleken met name de beginnend disfunctionele T-cellen elke paar dagen te kunnen delen en tot een omvangrijke populatie uit te kunnen groeien in de tumor.

Ton Schumacher vult aan:  'We moeten de aanwezigheid van deze cellen dus niet zien als een totale uitputting van het T cel-gebaseerde immuunsysteem, maar eerder als een aanwijzing dat het immuunsysteem actief de tumorcellen van een patiënt herkent.'

'Bystanders'

Naast deze grote groep min of meer disfunctionele T-cellen zagen de onderzoekers in het tumorweefsel ook een veel kleinere populatie T-cellen die wel degelijk in een 'killer-stand' stonden, maar het kennelijk niet specifiek op tumorcellen gemunt hadden want de onderzoekers zagen dat aanwezigheid van die cellen niet leidde tot een betere herkenning van de tumor. 'Mogelijk zijn ze op een andere manier belangrijk', zegt van der Leun, 'maar dat weten we nu nog niet."Bystander-cellen" lijkt vooralsnog de beste benaming voor deze cellen.' Opvallend was dat de ratio 'bystanders' en 'disfunctionele maar actieve cellen' van patiënt tot patiënt sterk varieerde.

----
Hanjie Li en Anne van der Leun, Ido Yofe, Yaniv Lubling et al., 'Dysfunctional CD8+ T cells form a proliferative, dynamically regulated compartment within human melanoma',
Cell 27 December 2018. DOI: 10.1016/j.cell.2018.11.043

Contactpersoon bij het Antoni van Leeuwenhoek is Ton Schumacher.

Dit onderzoek werd gefinancierd door Merck KGaA, Darmstadt.