Hoe één DNA-mutatie in borstkanker het immuunsysteem kaapt

31 jul 2019 17:00

Eén defect gen in borsttumorcellen kan uitzaaiingen elders in het lichaam bevorderen door via een hele kettingreactie het immuunsysteem van de patiënt een ongewenste richting op te sturen. Een artikel over deze ontdekking van de onderzoekgroep van immunoloog en tumorbioloog Karin de Visser van het Nederlands Kanker Instituut, het LUMC en Oncode Institute verschijnt 31 juli in het wetenschappelijke tijdschrift Nature.

‘We waren behoorlijk verrast dat een enkel gen niet alleen processen binnen de kankercel reguleert, maar ook zo’n dominant effect heeft op het immuunsysteem in het hele lichaam’, zegt onderzoeker Max Wellenstein, eerste auteur van de publicatie.  

Karin de Visser zegt: ‘Onze studie laat zien dat de genetische make-up van tumoren een grote impact heeft op het hele immuunsysteem én op het uitzaaigedrag van borstkanker. Deze inzichten leggen de basis voor de toekomstige ontwikkeling van nieuwe vormen van immuuntherapie die toegespitst zijn op de DNA-code van tumoren van individuele borstkankerpatiënten.’

Het gen in kwestie is P53, dat in tumorcellen van bijna 40% van de patiënten met borstkanker niet intact is. Het gen is een hoofdrolspeler bij kanker. Als het wél intact is, beschermt het namelijk tegen ongeremde celgroei. Het blijkt nu ook invloed te hebben op het immuunsysteem.

Max D. Wellenstein et al., Loss of p53 triggers Wnt-dependent systemic inflammationto drive metastasisof breast cancer’, Nature, 31 July 2019. DOI: 10.1038/s41586-019-1450-6.

Wellenstein Et Al Stop7

Meer informatie:

Ontstekingsreactie geassocieerd met uitzaaiingen
Een ontstekingsreactie in het lichaam van patiënten met kanker, waardoor een patiënt zich ziek voelt en koorts heeft, wordt geassocieerd met uitzaaiingen. En uitgezaaide kanker is vrijwel nooit te genezen. Maar wat heeft die algemene ontstekingsreactie te maken met de primaire tumor in de borst?

Neutrofielen keren zich tegen T-cellen
Sinds een aantal jaar is bekend dat in het bloed van patiënten met uitzaaiingen relatief veel neutrofielen zitten: immuuncellen die vreemde indringers zoals bacteriën ‘opeten’. Een toename van neutrofielen is dan ook onderdeel van een normale systemische ontstekingsreactie. Maar bij kanker keren die neutrofielen zich tegen hun bondgenoten in het immuunsysteem: de tumorcel-vernietigende T-cellen. 

Uitzaaiingen
In 2015 liet de onderzoeksgroep van Karin de Visser al zien dat sommige borsttumoren, via een kettingreactie van signaalmoleculen, neutrofielen mobiliseren buiten de tumor in het lichaam van de patiënt. Die neutrofielen bleken vervolgens het uitzaaigedrag van borsttumoren te bevorderen door tumor-dodende T-cellen tegen te werken. Het remmen van neutrofielen, zoals ook gebeurt bij ontstekingsziekten als reuma, zou dus wellicht een manier kunnen zijn om uitzaaiingen te voorkomen.

Hoe start de kettingreactie?
Maar er bleven in 2015 twee grote vragen over. De eerste was: hoe komt het eigenlijk dat tumorcellen die neutrofielen elders in het lichaam gaan mobiliseren? Waar en hoe start die kettingreactie in de tumorcel die eindigt met uitzaaiingen? De tweede vraag, in het verlengde daarvan, was: hoe komt het dat sommige borsttumoren wél neutrofielen mobiliseren die uitzaaigedrag stimuleren, en andere borsttumoren niet?

Onderzoeksleider Karin de Visser: ‘Als we dat begrijpen kunnen we die inzichten gebruiken om die patiënten te identificeren die baat zouden kunnen hebben bij remming van neutrofielen. Ook zouden we nieuwe strategieën kunnen ontwikkelen om de tumor-stimulerende interacties tussen kankercellen en immuunsysteem om te buigen naar tumor-remmende interacties.’

Het P53 gen
In deze nieuwe studie laten de onderzoekers zien dat de bron van de hele kettingreactie één ontbrekend of defect gen in de tumorcel is. Dat gen is P53: een uiterst belangrijk gen en een oude bekende van kankeronderzoekers, omdat het – als het wél goed functioneert – juist beschermt tegen ongeremde celgroei. Maar de impact van het gen blijkt veel verder te reiken dan de tumor zelf.

Alle vormen van borstkanker
In een unieke set van 16 verschillende muismodellen met alle mogelijke vormen van borstkanker, heeft Wellenstein in samenwerking met de onderzoeksgroep van Jos Jonkers ontdekt dat alle muizen die last hadden van een ontstekingsreactie in het bloed één ding gemeen hadden: de afwezigheid van dit P53 gen. Hierbij gingen de harten van onderzoekers meteen sneller kloppen: bijna 40% van de borstkankerpatiënten heeft een defect p53 gen in de kankercellen dus ze hadden een belangrijk gen te pakken.

Alleen tumorcellen die dit gen missen, laten via signaalmoleculen (de Wnt signaalroute) aan hun omgeving weten dat er schade is, en zetten vervolgens een ontstekingsreactie in het bloed aan die uiteindelijk leidt tot uitzaaiingen elders in het lichaam. Het remmen van deze signaalstoffen gaat in muismodellen met p53- deficiënte tumoren inderdaad het kapen van de neutrofielen tegen en remt ook het uitzaaiingsproces. 

Deze inzichten leggen de basis voor de toekomstige ontwikkeling van nieuwe vormen van immuuntherapie die toegespitst zijn op de DNA-code van tumoren van individuele borstkankerpatiënten zelf.

Lees ook:

Dit onderzoek werd mede gefinancierd door de European Research Council (ERC Consolidator Grant Karin de Visser), KWF Kankerbestrijding, de Beug Foundation for Metastasis Research en EMBO

p53: een tumor-onderdrukkend eiwit

Het p53-eiwit behoort tot de familie van de ‘tumor-onderdrukkende eiwitten omdat het ongeremde celdeling kan voorkomen. Samen met  andere eiwitten houdt het de celdeling in de gaten en grijpt in als er DNA-schade is: als de schade klein is remt het de celdeling voor reparatie, en als de schade te groot is zet het celdood in gang. Maar er kan ook schade ontstaan in het p53-gen zelf. Als dit gebeurt werkt het p53-eiwit niet meer en heeft de cel vrij spel om te delen. In het overgrote deel van de kankertypes komt een p53 mutatie veel voor.  Daarom wordt er veel onderzoek gedaan naar manieren om de functie van dit gen in tumorcellen te herstellen.

De Wnt-signaleringsroute en kanker

De Wnt-signaleringsroute in de cel speelt een belangrijke rol in de embryonale ontwikkeling en bij reparatie en vernieuwing van volwassen weefsels. Een belangrijk onderdeel ervan (Wnt1) werd in 1982 ontdekt bij onderzoek in muizen naar borstkanker, mede door Roeland Nusse die ook als onderzoeker in het Nederlands Kanker Instituut heeft gewerkt. Bij activatie van de Wnt-signaleringsroute kunnen cellen van vorm en identiteit veranderen, gaan delen of gaan bewegen. Wanneer deze route ontspoort kan er kanker ontstaan en veel onderzoek is er daarom op gericht om de Wnt-signaleringsroute in kankercellen te remmen.