Mogelijk nieuwe aanpak van immuun-resistente kankercellen

Immuuntherapie stimuleert het afweersysteem van de patiënt om kanker te bestrijden. Ondanks veelbelovende resultaten zijn tumorcellen echter vaak ongevoelig voor deze behandeling. Onderzoekers van het Antoni van Leeuwenhoek onder leiding van Daniel Peeper hebben met behulp van de CRISPR/Cas9 techniek een aantal genen in tumorcellen geïdentificeerd die betrokken zijn bij die therapieresistentie. Door deze genen te inactiveren kunnen de kankercellen een stuk gevoeliger worden gemaakt voor immuuntherapie. Een artikel hierover werd op 11 juli gepubliceerd in het gerenommeerde wetenschappelijke tijdschrift Cell.

Resistentie tegen immuuntherapie
Het afweersysteem van een patiënt speelt een belangrijke rol bij het bevechten van kankercellen. Gespecialiseerde afweercellen (witte bloedcellen die T-cellen heten) kunnen de tumor vaak herkennen en doden. Maar er zijn tumorcellen die er op de een of andere manier in slagen deze afweercellen tegen te werken, en er zelfs resistent tegen te worden. Die cellen krijgen dan alle gelegenheid om door te gaan zich te vermenigvuldigen.

Tumoren kunnen het immuunsysteem omzeilen door bijvoorbeeld bepaalde eiwitten aan de buitenkant van de cel te produceren die de werking van T-cellen afremmen. Met behulp van zogenoemde checkpointremmers kunnen deze eiwitten echter geblokkeerd worden, zodat T-cellen weer optimaal werken en de tumor elimineren. Immuuntherapie is daarmee een recente doorbraak gebleken in het bestrijden van verschillende vormen van kanker; sommige patiënten blijven zelfs langdurig kankervrij.

Hoewel deze behandeling bij een bepaalde groep patiënten goed aanslaat, zijn tumoren helaas vaak resistent tegen immuuntherapie. Om patiënten bij wie dat het geval is toch te kunnen behandelen met immuuntherapie is er dus een andere strategie nodig.

Hoe maak je tumoren gevoeliger voor T-cellen?
In het Nederlands Kanker Instituut, het onderzoeksinstituut van het Antoni van Leeuwenhoek onderzochten promovendus David Vredevoogd en postdoc Thomas Kuilman in de groep van Daniel Peeper hoe ze tumoren gevoeliger kunnen maken voor T-cellen. Eerder onderzoek heeft uitgewezen dat sommige tumoren ongevoelig worden voor immuuntherapie door het omzeilen van een celdodend molecuul dat uitgescheiden wordt door de T-cel: interferon gamma. Peeper: ‘Wij vroegen ons af of er ook nog andere resistentie-mechanismen bestaan en, nog belangrijker, of we die weerbarstige tumorcellen door een nieuwe interventie vervolgens weer gevoelig kunnen maken voor immuuntherapie.’

CRISPR/Cas9
Om deze vraag te kunnen beantwoorden, hebben de onderzoekers gebruik gemaakt van de CRISPR/Cas9 technologie. Deze relatief nieuwe en krachtige techniek maakt het mogelijk om in principe elk van de ruwweg 20.000 genen in een cel te inactiveren en vervolgens te bestuderen wat de rol ervan is in een gegeven proces. Onderzoeker David Vredevoogd: ‘In dit geval hebben we in een groot CRISPR-experiment met miljoenen tumorcellen verschillende specifieke genen geïdentificeerd die, als je ze inactief maakt, kankercellen een stuk gevoeliger maken voor T-cellen.’

Balans slaat door naar tumorceldood
Eén van die genen die betrokken blijken bij tumor-resistentie tegen T-cellen is TRAF2. Dit gen bepaalt hoe tumorcellen reageren op Tumor Necrose Factor (TNF). Dat is een molecuul dat, net als interferon gamma, wordt uitgescheiden door geactiveerde T-cellen. Omdat het verschillende signalen afgeeft, kan TNF tumorcellen zowel stimuleren als remmen. Het TRAF2 gen draagt eraan bij dat TNF tumorcellen stimuleert. Postdoc Thomas Kuilman: ‘We bedachten dat als we specifiek TRAF2 zouden inactiveren, alleen het tumor-remmende effect van TNF over zou blijven en de balans dus door zou slaan naar tumorceldood. En dat is precies wat we zagen: als we het TRAF2 gen onklaar maakten, werden tumorcellen in een kweekbakje veel gevoeliger voor zelfs een hele lage concentratie TNF. Bovendien reageerden muizen met resistente tumoren er beter door op immuuntherapie.’

Toekomst
CRISPR is een uitstekende techniek om in het laboratorium toe te passen, maar kan (nog) niet worden ingezet voor de behandeling van patiënten met kanker. Vredevoogd: ‘We zijn daarom op zoek gegaan naar een alternatieve manier om TRAF2 te remmen. Na wat speurwerk in de literatuur vonden we een antilichaam dat leidt tot de afbraak van TRAF2. We hebben in het laboratorium kunnen aantonen dat dit antilichaam tumorcellen inderdaad gevoeliger maakt voor TNF dat uitgescheiden wordt door T-cellen.’

Peeper: ‘Met dit onderzoek hebben we in ons lab laten zien dat tumoren gevoeliger gemaakt kunnen worden voor immuuntherapie als je het TRAF2 gen remt. Ons volgende doel is nu om de effectiviteit te verbeteren van de antilichamen die TRAF2 kunnen afbreken, om ze uiteindelijk in te zetten bij de behandeling van tumoren die niet goed op immuuntherapie reageren.

---

David Vredevoogd*, Thomas Kuilman*, et al. ‘Augmenting immunotherapy impact by lowering the tumor TNF cytotoxicity threshold’. Cell advanced online publicatie 11 juli 2019.

Dit onderzoek werd gefinancierd door KWF Kankerbestrijding, de European Research Council en NWO.