Eigen afweercellen effectief als levend geneesmiddel bij melanoom

10 sep 2022 18:00

Resultaten TIL-studie bekend gemaakt: wereldwijd eerste fase 3-studie naar effect T-celtherapie bij vaste tumoren

De eigen afweercellen van een patiënt, in het lab vermenigvuldigd tot een leger van vele miljarden afweercellen, kunnen succesvol worden ingezet als levend geneesmiddel tegen uitgezaaid melanoom, een agressieve vorm van huidkanker. Bij de helft van de patiënten slonken of verdwenen de uitzaaiingen. Dit blijkt uit de TIL-studie, wereldwijd de eerste vergelijkende fase drie-studie naar de effectiviteit van T-celtherapie bij melanoom, en überhaupt bij vaste tumoren. Nu de resultaten bekend zijn, beoordeelt het Zorginstituut Nederland of TIL-therapie als standaardtherapie vergoed gaat worden vanuit de basiszorgverzekering.

De resultaten worden 10 september gepresenteerd op het jaarcongres van de European Society for Medical Oncology (ESMO 2022). Hier vindt u informatie over de persconferentie waarin onderzoeksleider John Haanen de resultaten toelicht.

De studie, waarbij vele Nederlandse ziekenhuizen betrokken waren, is geleid door het Antoni van Leeuwenhoek in samenwerking met het National Center for Cancer Immune Therapy in Kopenhagen.

De TIL-studie in het kort

  • Voor wie?: Patiënten met vergevorderd of uitgezaaid melanoom
    na/tijdens maximaal één eerstelijnsbehandeling of tijdens behandeling met anti-PD-1 checkpointremmer na een eerdere operatie
  • Gerandomiseerde fase 3-studie: TIL –therapie vergeleken met checkpointremmer ipilimumab
  • Aantal patiënten in de studie: 168
  • Eerder behandeld met immuuntherapie: 145 patiënten
  • Eerder behandeld met een andere therapie: 4 patiënten
  • Periode: september 2014 (start inclusie) – juni 2022 (data cut-off)
  • Primaire eindmaat: progressievrije overleving
  • Ook gekeken naar: algemene overleving, kwaliteit van leven, kosteneffectiviteit

‘Krachtige immuuntherapie bij uitgezaaid melanoom’

Internist-oncoloog John Haanen van het Antoni van Leeuwenhoek, die de TIL-studie leidt, is zeer verheugd met de resultaten: ‘Bedenk: het gaat om patiënten met uitgezaaid melanoom. Tien jaar geleden was melanoom zo dodelijk dat ik elk jaar een nieuwe patiëntenpopulatie zag. Nu zie ik sommige patiënten al tien jaar. Dat komt voor een belangrijk deel door de komst van immuuntherapie, die de behandeling van melanoom revolutionair heeft veranderd. Maar desondanks overlijdt toch nog ongeveer de helft van de mensen met uitgezaaid melanoom binnen vijf jaar na de diagnose, dus we zijn er nog lang niet. De TIL-studie heeft nu laten zien dat celtherapie met de eigen afweercellen een uiterst krachtige vorm van immuuntherapie is bij uitgezaaid melanoom, zelfs als andere, eerdere, immuuntherapie heeft gefaald.  

Eerste fase 3-studie ter wereld

Melanoom is een agressieve vorm van huidkanker, die steeds vaker wordt gediagnosticeerd (zie ook deze grafiek). In vroege klinische studies liet celtherapie met de eigen afweercellen, ook wel T-cellen, als ‘levend geneesmiddel’ goede resultaten zien. Er was echter nog nooit een vergelijkende fase drie-studie gedaan, nodig om TIL-therapie toe te laten tot het arsenaal aan reguliere behandelingen. Internist-oncoloog John Haanen van het Antoni van Leeuwenhoek heeft deze handschoen opgepakt en startte in 2014 een internationale studie: de TIL-studie. Hierin is de TIL-therapie vergeleken met een standaard-immuuntherapie met de checkpointremmer ipilimumab. De resultaten van de TIL-studie zijn nu gepresenteerd.

Haanen John 01

Uitzaaiingen kleiner bij helft van de patiënten

Bij bijna de helft (49%) van de patiënten met uitgezaaid melanoom die de TIL-therapie kregen, werden de uitzaaiingen kleiner en bij 20% verdwenen deze zelfs volledig. Dit gold ook voor patiënten die al een andere behandeling hadden ondergaan voorafgaand aan deelname aan de studie. Deze percentages waren beduidend hoger dan bij de patiënten in de studie die de standaard immuuntherapie kregen (ipilimumab). Daarbij werden de uitzaaiingen bij 21% van de patiënten kleiner, en verdween de ziekte volledig bij 7%.

Progressievrije overleving na zes maanden is 53%

De zogeheten progressievrije overleving, dat wil zeggen het percentage van de patiënten dat na een gespecificeerde tijdperiode geen progressie van ziekte vertoont, was bij de TIL-therapie na zes maanden 53%. Bij de controlebehandeling met ipilimumab was dat 21%.
Bij een mediane vervolgduur van alle patiënten van 33 maanden, was de zogeheten mediane progressievrije overleving van patiënten die de TIL-therapie hadden gekregen significant beter (7 maanden) dan die van patiënten behandeld met ipilimumab (3 maanden).  

Betere kwaliteit van leven en kosteneffectiviteit

Steeds vaker wordt in een klinische studie niet alleen naar de effectiviteit van de behandeling gekeken, maar ook naar de kwaliteit van leven. De patiënten die met TIL behandeld zijn, scoorden hierop beter dan de patiënten die met ipilimumab zijn behandeld. Dit gold voor hun algemene lichamelijke en emotionele functioneren en voor klachten als vermoeidheid, pijn en slapeloosheid. ‘Ze doen het heel goed,’ zegt arts-onderzoeker Maartje Rohaan, die de studie heeft gecoördineerd. ‘Patiënten moeten herstellen van de behandeling, maar na die periode kunnen de meeste mensen hun leven weer oppakken. Dat is mooi om te zien.’ De verschillen in kwaliteit van leven tussen de TIL-patiënten en de controlegroep waren na 60 weken nog steeds aanwezig.  Bovendien is de TIL-therapie kosteneffectiever dan immuuntherapie met de checkpointremmer ipilimumab.

Celtherapie NKI Stil

Ook ontwikkeling bij checkpointremmers

TIL-therapie werd in deze studie vergeleken met een andere vorm van immuuntherapie, namelijk de checkpointremmer ipilimumab, een geneesmiddel dat door de tumor dwarsgezeten T-cellen in het lichaam weer activeert om tumorcellen te doden. In 2014, toen de TIL-studie van start ging, was dit de enige geregistreerde immuuntherapie voor patiënten met uitgezaaid melanoom. Onderzoeksleider John Haanen: ‘We moeten hierbij wel bedenken dat ook deze vorm van immuuntherapie zich de afgelopen jaren sterk verder ontwikkeld heeft, waarbij er steeds meer onderzoek gedaan wordt naar effectievere behandelingen bij uitgezaaid melanoom, ook als een eerdere behandeling niet heeft gewerkt. De resultaten van de TIL-studie zijn hierop een goede aanvulling. We hebben laten zien dat behandeling met de eigen, buiten het lichaam vermenigvuldigde, T-cellen heel effectief kan zijn bij patiënten met uitgezaaid melanoom, óók als een eerdere vorm van systemische behandeling niet goed heeft gewerkt.’ 

TIL therapie patient

Pittige behandeling

De TIL-therapie zelf, die eenmalig is, is een pittige behandeling. Alle patiënten die TIL-therapie hebben in meer of mindere mate bijwerkingen ervaren, evenals 96% van de patiënten die met ipilimumab zijn behandeld. De bijwerkingen van de TIL-therapie worden niet zozeer veroorzaakt door de T-cellen zelf, als wel door de voorbehandeling met chemotherapie die nodig is om ruimte te maken voor de miljarden T-cellen, en door de snel opeenvolgende nabehandelingen met de groeifactor interleukine-2, die zorgt voor een snelle groei van de T-cellen. Daarvan kunnen patiënten hoge koorts en koude rillingen krijgen. John Haanen: ‘Een van de ontwikkelingen van de toekomst is dan ook dat we van die hoge dosis interleukine-2 af willen, door er een preciezere vorm van te ontwikkelen of een groeifactor te gebruiken die minder bijwerkingen geeft.’

Wat betekent dit resultaat voor patiënten met uitgezaaid melanoom?

Nu deze fase 3-studie met een positief resultaat is afgerond, willen de onderzoekers uiteraard graag dat de therapie vergoed wordt vanuit de basiszorgverzekering, zodat de behandeling in Nederland beschikbaar komt voor patiënten. Momenteel loopt er om deze reden een traject bij het Zorginstituut Nederland, waarbij beoordeeld wordt of TIL-therapie voldoet aan de eisen (stand van wetenschap en praktijk en kosteneffectiviteit) om deze behandeling als standaardbehandeling toe te voegen aan het basispakket van de zorgverzekeringen.

Tot het eind van 2022 kunnen patiënten in Nederland via hun behandelend oncoloog nog verwezen worden en nog instromen in de TIL-studie. Hun behandeling wordt vergoed. Nu de TIL-therapie zijn effect heeft bewezen, worden patiënten niet meer geloot tussen de twee behandelingen maar  krijgen zij automatisch de TIL-therapie als ze voldoen aan bepaalde criteria.

‘Academic Pharma’

Bijzonder aan deze T-celtherapie is dat het geneesmiddel, namelijk de eigen T-cellen van de patiënt, in het Antoni van Leeuwenhoek zelf gemaakt wordt, en niet zoals vaak gezien wordt, door een farmaceutisch bedrijf. Dit wordt ook wel ‘academic pharma’ genoemd. T-celtherapieën moeten onder extreem strenge en hygiënische omstandigheden geproduceerd worden. Daartoe heeft het Antoni van Leeuwenhoek een speciale BioTherapeutics Unit ingericht. Ook het Laboratorium voor Celtherapie van Sanquin bloedvoorzieningen is uitgerust om TIL-producten te maken, zodat er voldoende productiecapaciteit is voor patiënten die behandeld worden in het AVL. Voor de Deense patiënten in de studie gebeurt dat in het CCIT. Om naar aanleiding van de uitkomsten van de studie TIL uiteindelijk als geregistreerd geneesmiddel beschikbaar te maken voor de Europese markt moet de EMA, het Europees geneesmiddelenagentschap, er eerst zijn goedkeuring aan geven. Er zal dan ook bekeken hoe de productie moet plaatsvinden buiten Nederland.

Plannen voor de toekomst:

  • Streven naar minder bijwerkingen door aanpassingen aan het gebruik van de groeifactor interleukine-2
  • Verfijning van de therapie, bijvoorbeeld teruggaan van 100 miljard naar 1 miljard T-cellen die worden teruggegeven aan de patiënt door specifieke selectiemethoden toe te passen. Of andere, nog preciezere vormen van T-celtherapie toepassen, door de receptoren (de  ‘antennes’ die specifieke tumorcellen kunnen herkennen) van T-cellen genetisch aan te passen.
  • TIL-therapie toepassen bij andere kankertypes dan melanoom

De TIL-studie is gefinancierd door de AVL Foundation, KWF, ZonMw, het ministerie van VWS, Stichting Avento en Deense organisaties.