Nieuwe stap naar behandeling op maat bij melanoompatiënten

In de toekomst kun je bij melanoompatiënten die heel goed reageren op neoadjuvante immuuntherapie de operatie misschien wel achterwege laten,’ zei internist-oncoloog en onderzoeksleider Christian Blank in 2019. Toen werden onder zijn leiding de resultaten gepubliceerd van de OpACIN-neo studie. De opvolger daarvan, de nu gepubliceerde PRADO, laat zien dat dit inderdaad haalbaar is.

Hoge respons

De OpACIN-neo had laten zien dat een combinatie van twee immuuntherapieën (ipilimumab en nivolumab) voorafgaand aan een lymfeklieroperatie een hoog responspercentage van 77% opleverde, met acceptabele bijwerkingen. Bovendien bleek vervolgens in 2021 dat patiënten die een zeer goede of gedeeltelijke respons hadden behaald op de immuuntherapie, ook op de lange termijn een uitstekende prognose hadden, waarbij de ziekte slechts bij een enkeling was teruggekomen na twee jaar. Bij patiënten met een slechte respons op de neoadjuvante immuuntherapie kwam echter bij twee derde van de patiënten de ziekte weer terug.

Voorspellend

Op zondag 5 juni zijn in het gerenommeerde tijdschrift Nature Medicine de resultaten van de PRADO studie gepubliceerd. Dit was allereerst een uitbreiding van de OpACIN-neo met 99 nieuwe patiënten, bedoeld om bij meer patiënten de resultaten te bevestigen. Omdat de respons op de neoadjuvante immuuntherapie in de OpACIN-neo studie zo’n grote voorspellende waarde bleek te hebben voor de toekomst van de patiënt, hadden de onderzoekers besloten om in de PRADO ook te onderzoeken of de vervolgbehandeling aangepast kon worden op basis van de respons van een patiënt: minder waar het kon, meer waar het moest.

Bij patiënten met een zeer goede respons werd een uitgebreide lymfeklieroperatie achterwege gelaten, patiënten met een gedeeltelijk respons werden wel geopereerd, en patiënten met een slechte respons kregen zowel een operatie als een nabehandeling met immuuntherapie of doelgerichte therapie en eventueel radiotherapie. 

Bij patiënten met een zeer goede respons werd een uitgebreide lymfeklieroperatie achterwege gelaten, patiënten met een gedeeltelijk respons werden wel geopereerd, en patiënten met een slechte respons kregen zowel een operatie als een nabehandeling met immuuntherapie of doelgerichte therapie en eventueel radiotherapie. 

Behandeling op maat verbetert uitkomsten van patiënten

De resultaten van de eerdere OpACIN-neo studie konden met de PRADO grotendeels worden bevestigd. Het percentage van patiënten met een respons was bijna even hoog (72%) en de bijwerkingen van de immuuntherapie waren acceptabel.  Bovendien behaalde 61% van de patiënten  een zeer goede respons, waarbij een uitgebreide lymfeklieroperatie achterwege gelaten kon worden.

Dit resulteerde in minder bijwerkingen van de chirurgie en een betere kwaliteit van leven. ‘Bij een lymfklierdissectie kun je lymfoedeem krijgen, of wondinfecties en littekenvorming. De gevolgen daarvan kunnen langdurig zijn,’ zegt arts-onderzoeker Irene Reijers, die de PRADO heeft gecoördineerd en erop gaat promoveren. ‘Ik dacht zelf: zouden patiënten het niet eng vinden om niet geopereerd te worden? Maar nee, iedereen wilde om die reden juist heel graag meedoen aan de studie.’

Tot op heden is 93% van de patiënten een met zeer goede respons vrij van melanoom en kregen vier van de zestig patiënten het melanoom weer terug binnen twee jaar na de operatie. Reijers: ‘Bij drie van deze patiënten kwam het melanoom alleen terug in de lymfeklieren, waardoor alsnog de standaardbehandeling van een uitgebreide operatie en nabehandeling met immuuntherapie of doelgerichte therapie kon plaatsvinden’.

Slechte respons

Van de mensen met een slechte respons kwam bij slechts één derde de ziekte weer terug na de operatie plus aanvullende therapie. In de voorloper van de PRADO, de OpACIN-neo, waar patiënten met slechte respons nog geen nabehandeling kregen na de operatie, was dat nog het geval bij twee derde.

‘De extra nabehandeling met immuuntherapie of doelgerichte therapie en eventueel radiotherapie lijkt de recidief-vrije overleving van deze patiënten dus te verbeteren,’ concludeert Reijers.

‘Het is nu de vraag of ook patiënten met een gedeeltelijke respons baat hebben bij extra nabehandeling,’ zegt de arts-onderzoeker. In de PRADO studie kregen vier van de elf patiënten met een gedeeltelijke respons het melanoomimmers toch weer terug. ‘Hoe dat komt, dat weten we nog niet. In de OpACIN-neo hadden patiënten met een gedeeltelijke respons en even goede prognose als patiënten met een zeer goede respons. Het gaat hier om kleine aantallen, maar we willen op grond van deze resultaten toch iets voorzichtiger zijn en in de toekomst patiënten met een gedeeltelijke respons toch ook nabehandelen.’

Nu: de fase III NADINA studie: nabehandeling vergeleken met voorbehandeling

Neoadjuvante immuuntherapie is nu nog een experimentele behandeling. De in 2022 gestarte NADINA studie, een vergelijkende fase III studie, randomiseert patiënten tussen adjuvante therapie (nabehandeling) en neoadjuvante therapie (voorbehandeling) met immuuntherapie, en bij het behalen van een gedeeltelijke of slechte respons tevens nabehandeling. De studie zal het definitieve bewijs moeten leveren dat immuuntherapie bij melanoom vóór de operatie effectiever is dan immuuntherapie ná de operatie. Pas daarna kan neoadjuvante immuuntherapie als standaardbehandeling worden goedgekeurd. Het achterwege laten van de operatie is dan wéér een volgende stap. De PRADO heeft nu al laten zien dat dit haalbaar is.

De publicatie:

Irene Reijers et al., ‘Personalized response-directed surgery and adjuvant therapy after neoadjuvant combination of ipilimumab and nivolumab in high-risk stage III melanoma: the PRADO study’. Nature Medicine, 5 juni 2022. DOI 10.1038/s41591-022-01851-x. Het artikel staat 5 juni, 16.30 EST online.